I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong một số năm gần đây, thuốc chống đông máu đường uống đã được sử dụng rất hiệu quả trong một số bệnh lý như rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch sâu, nhồi máu phổi và nhất là những nguời mang van tim cơ học thì thuốc chống đông kháng vitamin K đã trở thành một loại thuốc uống suốt đời.

Mặc dù thuốc chống đông kháng vitamin K dùng dài ngày đòi hỏi phải được theo dõi chặt chẽ về tỷ lệ Prothrombin và/hoặc chỉ số INR để điều chỉnh liều lượng thuốc sao cho INR phải trong phạm vi từ 2 - 3 để đảm bảo an toàn cho người bệnh vì nếu INR < 2 thì có nhiều nguy cơ hình thành huyết khối, gây kẹt van tim hoặc tắc động mạch, còn nếu INR > 3 thì có nguy cơ gây tai biến chảy máu nhiều hơn khiến cho người bệnh có thể tử vong hay tàn phế [1;2].

Chính vì vậy, nghiên cứu về độ ổn định trong tác dụng chống đông của các loại thuốc kháng vitamin K trên người mang van cơ học là rất quan trọng và cần thiết. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp người thày thuốc lựa chọn được thuốc kháng vitamin K tối ưu trên người bệnh.

Ở Việt Nam, thuốc chống đông kháng vitamin K được sử dụng trong nhiều bệnh Tim Mạch từ gần 25 năm nay. Thuốc được dùng chủ yếu là acenocoumarol với biệt dược Sintrom và gần đây warfarin với biệt dược Coumadin đã bắt đầu được một số thày thuốc sử dụng. Điều này khác với nhiều nước trên thế giới khi mà cho đến nay người ta rất hạn chế sử dụng acenocoumarol do nửa đời sống (half-live) của thuốc ngắn, tác động chống đông máu của thuốc kém ổn định và các biến chứng do acenocoumarol dường như xảy ra nhiều hơn [3;4;5].

Vì vậy mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là so sánh độ ổn định về tác động chống đông máu của thuốc acenocoumarol và thuốc warfarin trên người mang van tim cơ học, thông qua xét nghiệm chỉ số INR và các biến chứng, biến cố của thuốc trong quá trình theo dõi, từ đó có thể đưa ra khuyến cáo về sử dụng thuốc an toàn, hợp lý hơn trên người bệnh.

II. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Đối tượng nghiên cứu

            Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những người mang van tim cơ học, đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K loại acenocoumarol (Sintrom), có INR nằm trong phạm vi điều trị từ 2-3, không có dấu hiệu suy tim trên lâm sàng, chức năng gan thận bình thường và không dùng những thuốc có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K như corticoides, thuốc chống viêm giảm đau không steroides, thuốc ức chế bơm proton H⁺… và có chế độ ăn ít bị thay đổi trong khẩu phần ăn hàng ngày.

Chúng tôi không đưa vào nghiên cứu những người mang van tim cơ học kèm theo bệnh tiểu đường, béo phì hay có hội chứng chuyển hóa vì những người này cần phải có tiết chế dinh dưỡng đặc biệt. Chúng tôi cũng loại ra khỏi nghiên cứu những ngươì mà trong quá trình theo dõi bị suy tim mất bù phải nhập viện điều trị, có triệu chứng suy gan, thận hay mắc thêm các bệnh lý khác, cần phải điều trị phối hợp bằng những thuốc có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K.

2. Phương pháp nghiên cứu

Những người đáp ứng những điều kiện nói trên, được giải thích và đồng ý hợp tác, tham gia vào chương trình nghiên cứu. Nghiên cứu chia thành 2 giai đoạn như sau:

-          Giai đoạn dùng thuốc acenocoumarol (sau đây gọi tắt là giai đoạn acenocoumarol) kéo dài 4 - 5 tuần. Trong giai đoạn này bệnh nhân tiếp tục dùng acenocoumarol với liều đang điều trị trước đó. Bệnh nhân được xét nghiệm INR bằng máy CoaguCheck XS cầm tay cứ 7 – 10 ngày/lần. Trong quá trình theo dõi, nếu INR < 1,8 thì sẽ điều chỉnh tăng liều acenocoumarol, nếu INR > 3,5 thì sẽ giảm liều thuốc và hẹn xét nghiệm lại sau 7 ngày. Nếu INR từ 1,8 - 1,9 hoặc INR từ 3,0 - 3,5 thì giữ nguyên liều lượng thuốc và tiếp tục theo dõi. Nếu INR của bệnh nhân trở lại phạm vi điều trị thì bệnh nhân sẽ làm lại INR kiểm tra sau 7 ngày. Ghi lại những thay đổi của INR ở mỗi lần xét nghiệm cũng như liều lượng acenocoumarol cần phải điều chỉnh, các tai biến (chảy máu, tắc mạch…) của bệnh nhân trong quá trình theo dõi vào một phiếu nghiên cứu theo mẫu thống nhất.

-          Giai đoạn dùng thuốc chống đông warfarin (sau đây gọi tắt là giai đoạn warfarin) cũng kéo dài 4 - 5 tuần, là thời gian bệnh nhân được dùng thuốc chống đông warfarin. Xét nghiệm kiểm tra INR sau mỗi 7 - 10 ngày điều trị. Giai đoạn này được tiến hành giống như giai đoạn acenocoumarol nhằm mục đích so sánh thuốc.

-          Giữa 2 giai đoạn nói trên là một thời gian chuyển tiếp kéo dài 3 - 4 tuần. Trong thời gian này thuốc chống đông acenocoumarol được thay thế bằng thuốc chống đông warfarin với liều khởi đầu là 2,5 mg, kiểm tra INR sau mỗi 5 - 7 ngày để điều chỉnh liều lượng thuốc. Thường sau 3 tuần, khi INR ổn định từ 2 - 3 dưới tác dụng của warfarin thì bệnh nhân sẽ được đưa vào nghiên cứu ở giai đoạn warfarin nói trên.

3. Xử lý số liệu thống kê

So sánh trung bình chỉ số INR trong giai đoạn acenocoumarol và trong giai đoạn warfarin, so sánh tần suất và tỷ lệ phần trăm INR nằm trong và ngoài phạm vi điều trị khi dùng mỗi thuốc cũng như tần suất phải điều chỉnh liều lượng thuốc, tần suất các biến cố. biến chứng (chảy máu, tắc mạch) trong quá trình theo dõi đối với từng thuốc chống đông bằng các thuật toán thống kê y học.

III. KẾT QUẢ

            Chúng tôi đã đưa vào nghiên cứu 30 người mang van tim cơ học, trong đó có 11 nam, (tuổi trung bình 53,1 ± 5,9) và 19 nữ (tuổi trung bình 48,2 ± 9,5). 14 người mang van hai lá cơ học, 4 người mang van động mạch chủ cơ học và 12 người mang cả van hai lá và van động mạch chủ cơ học. Tất cả van cơ học đều là loại van Saint Judes 2 cánh. Nghiên cứu hoàn thành năm 2011.

            Khoảng thời gian mỗi lần làm xét nghiệm INR trong giai đoạn acenocoumarol là 7,5 ± 0,1 ngày, khoảng thời gian mỗi lần làm INR trong giai đoạn warfarin là 7,5 ± 0,6 ngày (p > 0,05). Giai đoạn acenocoumarol kéo dài 30,0 ± 3,4 ngày, giai đoạn warfarin kéo dài 30,8 ± 3,4 ngày (p>0,05). Tổng số lần làm xét nghiệm INR đối với bệnh nhân trong giai đoạn acenocoumarol là 152 lần, trung bình mỗi bệnh nhân làm 5,1±0,1 xét nghiệm INR, bệnh nhân làm tối thiểu 4 xét nghiệm INR và tối đa 6 xét nghiệm INR, những thông số này cũng giống giai đoạn warfarin.

INR của các bệnh nhân trong giai đoạn acenocoumarol là 2,52 ± 0,82, trong giai đoạn warfarin là 2,55 ± 0,38, sự khác biệt nói trên là không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

Trong tổng số lần xét nghiệm INR trong giai đoạn acenocoumarol, có 76 lần INR nằm ngoài phạm vi điều trị, chiếm 50% trong đó có 44 lần INR thấp hơn phạm vi điều trị (INR < 2) với INR thấp nhất là 1,2 (mức độ giảm trung bình của INR 0,33 ± 0,21  và 33 lần INR > 3 với INR cao nhất là 5,8, mức tăng trung bình là 0,75 ± 0,59.

Khi dùng warfarin, trong quá trình theo dõi, qua 152 lần xét nghiệm, chúng tôi nhận thấy có 20 lần INR nằm ngoài phạm vi điều trị, chiếm tỷ lệ 13,2 %, thấp hơn hẳn so với khi dùng acenocoumarol (p<0,001), trong đó chỉ có 14 lần xét nghiệm INR vượt quá ngưỡng điều trị, mức vượt ngưỡng lớn nhất là 1,5 (INR = 4,5; n = 1), thấp nhất là 0,1 (INR = 3,1; n = 1), trung bình mức giá trị INR vượt ngưỡng là 0,39 ± 0,37. So sánh với trị số INR tương ứng trong giai đoạn acenocouamrol, chúng tôi nhận thấy tần suất INR của bệnh nhân trong giai đoạn warfarin nằm ngoài phạm vi điều trị ít hơn (p<0,01), mức độ thấp dưới ngưỡng điều trị cũng ít hơn (1,82 ± 0,07 so với 1,69 ± 0,20; p<0,05) và mức độ tăng trên ngưỡng điều trị cũng nhỏ hơn so với khi dùng acenocoumarol (3,38 ± 0,37 so với 3,71 ± 0,57 ; p<0,05).

Trong quá trình nghiên cứu, ở giai đoạn acenocoumarol, liều lượng trung bình của thuốc là 1,72 ± 0,78 mg. Liều trung bình của warfarin trong quá trình theo dõi là 2,40 ± 0,72 mg. Căn cứ trên 152 lần xét nghiệm INR trong mỗi giai đoạn, số lần điều chỉnh acenocoumarol để INR trong phạm vi điều trị là 33 lần (21,7% số lần thăm khám), số lần điều chỉnh warfarin để INR nằm trong pham vi điều trị là 9 lần (5,9% tổng số lần thăm khám), sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê với p<0,001. Trong thời gian dùng thuốc của cả 2 giai đoạn, chúng tôi không gặp các biến chứng do thuốc chống đông (chảy máu hoặc huyết khối). Các kết quả nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo bảng sau:

Bảng tổng hợp tóm tắt đặc điểm INR của bệnh nhân khi dùng acenocoumarol và warfarin trong quá trình nghiên cứu

IV. BÀN LUẬN

Kháng vitamin K là một thuốc chống đông đường uống hiện nay được dùng rộng rãi trên thoàn thế giới. Cơ chế tác động chính của thuốc là ức chế hệ thống enzym điều hành chuỗi phảu ứng hình thành một số yếu tố đông máu (II, VII, IX và X) tại gan. Kiểm soát mức độ chống đông máu dựa vào thời gian prothrombin (prothrombin time – PT) hay chỉ số INR (Internatinal Normalized Ratio).

Mặc dù hiệu quả của thuốc mang lại, điều trị bằng thuốc chống đông kháng vitamin K vẫn còn nhiều quan ngại. Nhiều thuốc thường dùng và nhiều thực phẩm trong khẩu phần ăn uống hàng ngày tương tác với thuốc chống đông, làm ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc.

Warfarin từ trước tới nay được biết đến với các biệt dược như Coumadin, Jantoven, Marevan, Lawarin, Waran là một thuốc thường được sử dụng với mục đích phòng ngừa huyết khối. Thuốc được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1948 và được sử dụng với mục đích chống đông máu từ năm 1954 và từ đó đến nay đã trở thành một thuốc chống đông đường uống được chỉ định rộng rãi, nhất là ở các nước Bắc Mỹ.

Warfarin và phân tử liên kết 4-hydroxycoumarin làm giảm đông máu do ức chế men vitamin K expoxide reductase là một men tái oxy hóa vitamin K. Vì lý do này, thuốc được xếp vào nhóm kháng vitamin K. Warfarin được phát hiện thấy trong huyết tương khoảng một giờ sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh trong máu sau từ 2 đến 8 giờ. Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), chủ yếu là albumin. Thời gian bán thải từ 25 đến 60 giờ, trung bình là 40 giờ, thời gian tác dụng của warfarin là từ 2 đến 5 ngày.

Acenocoumarol cũng là một thuốc chống đông loại kháng vitamin K, ức chế quá trình γ-carboxylation của một số phân tử a xít glutamic nằm cạnh điểm tận cùng trong cấu trúc phân tử của các protein là những yếu tố đông máu II (prothrombin), VII, IX, and X và các protein C hay đồng yếu tố của nó là protein S. Quá trình carboxy hóa liên quan có ý nghĩa đối với sự tương tác với Can xi của các yếu tố đông máu nói trên. Cục máu đông không hình thành được nếu không có phản ứng này. Tùy thuộc vào liều lượng ban đầu, thuốc kéo dài thời gian thromboplastin khoảng 36-72 giờ, ngắn hơn khoảng 2 ngày so với warfarin và nửa đời sống chỉ kéo dài 8 đến 11 giờ.

            Hiện nay nhiều nước trên thế giới không còn sử dụng acenocoumarol. Tại Braxin, 60% bệnh nhân dùng thuốc chống đông kháng vitamin K là phenprocoumon (60%), số còn lại là warfarin. Tại Hà Lan, 75% số người dùng thuốc chống đông đường uống sử dụng phenprocoumon, số còn lại cũng là warfarin. Nửa đời sống của phenprocoumon là 216 giờ, dài hơn 5 lần so với warfarin và hơn hàng chục lần so với acenocoumarol. Người ta thống nhất rằng, độ ổn định của nồng độ thuốc chống đông kháng vitamin K trong huyết tương phụ thuộc chủ yếu vào thời gian nửa đời sống của thuốc: thuốc chống đông có nửa đời sống dài có độ ổn định cao hơn những thuốc có nửa đời sống ngắn. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc chống đông kháng vitamin K cần nói tới là gen, môi trường (nhiệt độ, độ ẩm, thành phần vitamin K trong thức ăn).

            Các tác giả Braxin đã tiến hành so sánh độ ổn định của thuốc chống đông kháng vitamin K cho biết, ở những bệnh nhân dùng phenprocoumon có 60,7% số lần xét nghiệm thấy INR nằm trong phạm vi điều trị, trong đó 45,6% số lần xét nghiệm nằm trong phạm vi điều trị đối với warfarin (khác biệt có ý nghĩa thống kê). Điều quan trọng hơn nữa là những bệnh nhân dùng warfarin bị biến chứng chảy máu nhiều hơn và tỷ lệ đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua (TIA) nhiều hơn ở nhóm người dùng warfarin do INR dao động nhiều hơn ở những người dùng warfarin [5]. Nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng, nguy cơ dùng thuốc chống đông kháng vitamin K nhiều hơn ở nhóm người dùng warfarin so với những nguời dùng phenprocoumon. Bên cạnh đó, chất lượng kiểm soát hiệu quả của thuốc chống đông ở những người dùng warfarin thấp hơn những người dùng phenprocoumon. Những người dùng phenprocoumon có nồng độ thuốc chống đông trong máu ổn định hơn trong thời gian theo dõi và các biến cố, biến chứng tỏ ra thấp hơn và điều này liên quan trực tiếp đến thời gian nửa đời sống của thuốc [3; 4; 5]. Các nghiên cứu chứng tỏ, nửa đời sống của thuốc kéo dài hơn sẽ mang lại nhiều lợi ích hơn về hiệu quả chống đông máu của thuốc.

Nghiên cứu của chúng tôi tiến hành so sánh độ ổn định của thuốc chống đông acenocoumarol và warfarin trên thực hành lâm sàng, thông qua xét nghiệm INR của cùng một nhóm bệnh nhân, mặc dù ở hai thời điểm khác nhau nhưng cũng cho thấy trong thời gian dùng acenocoumarol, tỷ lệ bệnh nhân có INR nằm trong phạm vi điều trị thấp hơn, tỷ lệ bệnh nhân có INR nằm ngoài phạm vi điều trị cao hơn, mức độ dao động của INR cũng lớn hơn, số lần phải điều chỉnh liều lượng thuốc acenocoumarol cũng nhiều hơn so với giai đoạn bệnh nhân được dùng warfarin một cách có ý nghĩa. Mặc dù đây là chưa phải là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi và thời gian theo dõi chưa quá dài nhưng kết hợp với các công trình nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho phép khuyến cáo là nên sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K loại warfarin để thay thế cho thuốc chống đông kháng vitamin K loại acenocoumarol nhằm đạt được sự ổn định cao hơn của thuốc, tránh những biến cố, biến chứng của thuốc chống đông kháng vitamin K do sự dao động của tỷ lệ Prothrombin hay chỉ số INR mang lại cho người bệnh.

V. KẾT LUẬN

            Qua nghiên cứu chúng tôi nhận thấy, warfarin kiểm soát tình trạng chống đông máu ổn định hơn, chỉ số INR của bệnh nhân dùng warfarin ít dao động hơn và sự dao động cũng ở phạm vi hẹp hơn, tần suất thấp hơn so với acenocoumarol. Bệnh nhân dùng thuốc chống đông loại warfarin ít phải điều chỉnh liều lượng thuốc hơn so với khi dùng acenocoumarol.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.      Nguyễn Quốc Kính, Tạ Mạnh Cường: Đánh giá hiệu quả điều trị bằng thuốc chống đông kháng Vitamin K ở bệnh nhân sau thay van tim cơ học. Y học Việt Nam tháng 10-số 2/2011; tr. 44-46.

2.      Tạ Mạnh Cường: Nghiên cứu so sánh chỉ số INR (International Normalized Ratio) của người mang van tim cơ học xét nghiệm trên máy cầm tay Coagucheck XS và tại phòng xét nghiệm chuẩn của bệnh viện. Y học Việt Nam tháng 1-số 2/2012; tr. 42-47.

3.      Fekkes N, Jonge HD, Veltkamp JJ, Biege R, Loeliger EA. Comparative study of the clinical effect of acenocoumarol (Sintrom) and phenprocoumon (Marcoumar) in myocardial infarction and angina pectoris. Acta Med Scand. 1971; 190: 535-40.

4.      Fihn SD, Gadisseur AA, Pasterkamp E, Van Der Meer FJM, Breukink-Engbers WG, Geven-Boere LM, et al. Comparison of control and stability of oral anticoagulant therapy using acenocoumarol versus phenprocoumon. Thromb Haemost. 2003; 90 (2): 260-6.

5.      Tiago Luiz Luz Leiria, Lucia Pellanda, Marcelo Haertel Miglioranza et al. : Warfarin and Phenprocoumon: Experience of an Outpatient Anticoagulation Clinic. Arq Bras Cardiol 2010; 94(1) : 40-43.

Tóm tắt

Mục tiêu: so sánh độ ổn định về tác dụng chống đông máu của thuốc acenocoumarol và thuốc warfarin trên người mang van tim cơ học, thông qua xét nghiệm chỉ số INR và các biến chứng của thuốc chống đông trong quá trình theo dõi. Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: 30 người mang van tim cơ học đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K loại acenocoumarol , có INR nằm trong phạm vi điều trị từ 2-3 được theo dõi INR và các biến cố, biến chứng của thuốc chống đông qua 2 giai đoạn: giai đoạn dùng acenocoumarol kéo dài 30,0 ± 3,4 ngày, giai đoạn theo dõi dùng warfarin kéo dài 30,8 ± 3,4 ngày. Giữa hai giai đoạn này là một giai đoạn chuyển tiếp kéo dài 3 tuần, mà trong thời gian này, bệnh nhân chuyển từ dùng acenocoumarol sang dùng hoàn toàn warfarin. Bệnh nhân được xét nghiệm INR bằng máy CoaguCheck XS cầm tay cứ 7,5 ngày/lần và điều chỉnh liều lượng thuốc sao cho INR nằm trong phạm vi từ 2-3. Kết quả: INR của các bệnh nhân trong giai đoạn acenocoumarol là 2,52 ± 0,82, trong giai đoạn warfarin là 2,55 ± 0,38 (p>0,05). Trong giai đoạn acenocoumarol, có 76 lần xét nghiệm INR nằm trong phạm vi điều trị (50%) và 76 lần INR ngoài phạm vi điều trị (50%), trong đó 44 lần INR<2 (28,9%;), 32 lần INR>3 (21,1%) và 33 lần phải điều chỉnh liều lượng thuốc chống đông (chiếm 21,7% số lần thăm khám). Các số liệu tương ứng trong giai đoạn warfarin là 132 lần (86,7%); 20 lần (13,3%); 6 lần (4%); 14 lần (9,2%); 9 lần (5,9%) và những khác biệt này đều có ý nghĩa thống kê so với giai đoạn acenocoumarol. Kết luận: warfarin kiểm soát tình trạng chống đông máu ổn định hơn, chỉ số INR của bệnh nhân dùng warfarin ít dao động hơn và sự dao động cũng ở phạm vi hẹp hơn và tần suất thấp hơn và kết quả là ít phải điều chỉnh liều lượng thuốc hơn so với acenocoumarol.

Từ khóa: warfarin, acenocoumarol, coumadin, sintrom, thuốc chống đông, van tim nhân tạo, van tim nhân tạo cơ học.

Summary:

A comparative study on stability of the anticoagulant effect of acenocoumarol and warfarin in patients with mechanical heart valve prostheses

Objectives: To compare the stability of the anticoagulant effects of warfarin and warfarin on patients with mechanical heart valves, through the INR tests and the complications of anticoagulants in the monitoring process. Subjects-Methods: 30 people with mechanical heart valves are used anticoagulant resistant vitamin K type acenocoumarol, with INR in the range of 2-3 treatments are monitored INR and events, complications of anticoagulant medicaments during 2 phases: acenocoumarol phage was prolonged 30,0 ± 3,4 days, warfarin phage was prolonged 30,8 ± 3,4 days. Between two phases is a transition period lasting 3 weeks, but during this time, patients move from using acenocoumarol to warfarin use completely. Test INR by portable  CoaguCheck XS every 7.5 days and adjust the dose of medicament so that the INR in the range of 2-3. Results: The INR of the patients in the warfarin period was 2.52 ± 0.82, in the period of warfarin was 2.55 ± 0.38 (p> 0.05). During warfarin, 76 INR tests within the range of treatment (50%) and 76 out of range of treatment (50%), of which,  44 INR tests <2 (28.9%;), 32 INR tests>3 (21.1%) and 33 once to adjust the dose of anticoagulants (21.7% of visits). The corresponding figures in the period of warfarin was 132 (86.7%); 20 (13.3%); 6 (4%); 14 (9.2%) and 9 (5.9 %) and these differences are statistically significant in comparison with the acenocoumarol. Conclusions: control anticoagulation by warfarin shows that more steady, the index INR of patients with warfarin is less variation and the fluctuations of the INR also in narrow and lower frequency, so the result is fewer dose adjustments than acenocoumarol.

Keywords: warfarin, warfarin, coumadin, sintrom, anticoagulants, artificial heart valves, mechanical heart valve prostheses.